甲狀腺功能減退癥與牙周炎相關(guān)性的研究進(jìn)展

牙周炎是由菌斑生物膜引發(fā)的慢性炎癥性疾病，以牙槽骨吸收破壞為首要特征之一口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。機(jī)體識(shí)別牙周致病菌之后，依次調(diào)度中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及漿細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤牙周組織，產(chǎn)生包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL） 和腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致牙槽骨吸收口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為牙周炎與全身健康關(guān)系密切，已知有43種系統(tǒng)性疾病與牙周炎存在一定聯(lián)系，其中包括以糖尿病為典型代表的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，外形似蝴蝶，位于頸前部貼于甲狀軟骨氣管兩側(cè)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

甲狀腺主要分泌甲狀腺素（thyroxine，T4） 以及少量的三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3） 和降鈣素（calcitonin，CT），其中T3與T4合稱為甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。雖然T3在分泌總量中占比很小，但生物活性卻強(qiáng)于T4口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。TH的合成與分泌主要由下丘腦-垂體軸控制口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH） 作用于垂體前葉的促甲狀腺激素細(xì)胞，使其分泌促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），TSH作用于甲狀腺并刺激TH的合成和分泌，隨后TH與對應(yīng)靶點(diǎn)結(jié)合參與多種生理代謝活動(dòng)，過高濃度的TH可直接抑制TRH的產(chǎn)生，通過負(fù)反饋機(jī)制實(shí)現(xiàn)自我調(diào)節(jié)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

甲狀腺功能減退癥是一種全身性疾病，患者TH生成分泌減少，代謝速率減慢，原發(fā)性甲狀腺功能減退癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH高于常用參考值且游離T3、T4低于對應(yīng)人群參考值口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。骨骼是TH的靶器官，TH分泌失調(diào)會(huì)擾亂骨組織正常代謝，最終導(dǎo)致病變口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。近年來多項(xiàng)研究提示甲狀腺功能減退可能通過影響骨代謝，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥等方式參與牙周炎的病程發(fā)展，本文就兩者的相關(guān)性研究作一綜述口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

1.甲狀腺功能減退癥與牙周及植體周疾病的相關(guān)性

1.1 甲狀腺功能減退癥與牙周疾病相關(guān)性的臨床研究證據(jù)

早在1969年，Schneider就在甲狀腺功能減退的成年大鼠上觀察到了牙周情況變化口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。隨后，甲狀腺功能減退癥與牙周炎的相關(guān)性成為研究熱點(diǎn)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。Rahangdale等在評估52名使用TH替代療法的甲狀腺功能減退癥患者的牙周健康狀況后發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退癥患者的探診深度（P=0.008） 和附著喪失（P=0.032） 顯著高于對照組口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

Yerke等回顧研究了1996年至2015年間538名牙周炎患者，發(fā)現(xiàn)61.4%的甲狀腺功能減退癥牙周炎患者的牙周探診深度（probing depth，PD） ≥5 mm，而非甲狀腺功能減退癥牙周炎患者則為48.1% （P<0.01）口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。同樣，有36.2%的甲狀腺功能減退牙周炎患者PD≥6 mm，而沒有患甲狀腺功能減退癥的牙周炎患者為28.2% （P<0.01）口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。以上研究提示甲狀腺功能減退癥可能會(huì)加重牙周炎的病情口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

Beriashvili等研究了45名患甲狀腺功能減退癥的12~18歲青少年，相較于健康對照組，病例組血鈣含量較高，磷酸鹽含量偏低，且牙周組織的血液流變學(xué)特征出現(xiàn)明顯紊亂，該研究提示甲狀腺功能減退可能通過抑制無機(jī)鹽礦化及擾亂血液流動(dòng)的方式作用于牙周組織口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

Bhankhar等檢測了15名同時(shí)患有牙周病與甲狀腺功能減退癥的患者以及15名健康對照者在接受牙周非手術(shù)治療（nonsurgical periodontal therapy，NSPT） 前后血清TSH水平，其中甲狀腺功能減退患者均采用相同的方案進(jìn)行服藥控制，結(jié)果顯示：整個(gè)試驗(yàn)期間，甲狀腺功能減退患者的牙槽骨喪失較對照組更多；而在NSPT后，所有研究對象的牙周臨床指標(biāo)均有改善，且試驗(yàn)組血清TSH含量顯著降低口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

由于NSPT能顯著降低患者血清內(nèi)IL-6和C反應(yīng)蛋白水平，故研究人員推測：NSPT在減少炎癥反應(yīng)物改善牙周狀況的同時(shí)，影響了甲狀腺功能，免疫系統(tǒng)極有可能是甲狀腺功能減退與牙周疾病之間的重要紐帶口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

Aldulaijan等從847篇相關(guān)文獻(xiàn)中篩選出29篇有關(guān)甲狀腺功能減退與牙周炎的研究并對其進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果顯示：雖然有關(guān)甲狀腺功能減退與牙周炎的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，但在混雜因素最少的幾項(xiàng)研究中，甲狀腺功能減退與牙周炎呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)控制變量的前瞻性臨床和免疫學(xué)研究具有一定意義口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。綜合以上研究，學(xué)者們初步確定了甲狀腺功能減退與牙周炎之間存在相關(guān)性，并對可能的作用機(jī)制進(jìn)行了初步探索口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

1.2 甲狀腺功能減退癥與牙周疾病相關(guān)性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)

為了進(jìn)一步探討甲狀腺功能減退與牙周炎的關(guān)系，研究者進(jìn)行了多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。Feitosa等使用結(jié)扎誘導(dǎo)的牙周炎大鼠模型研究TH失衡對牙槽骨吸收的影響口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。研究者利用抗甲狀腺藥物使大鼠產(chǎn)生甲狀腺功能減退，持續(xù)4個(gè)月后檢測血清中T3、T4含量，隨后放置結(jié)扎線30 d后處死動(dòng)物，進(jìn)行牙槽骨標(biāo)本的組織學(xué)分析以及破骨細(xì)胞的抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP） 染色，結(jié)果證明：甲狀腺功能減退組大鼠的牙槽骨體積減少量以及TRAP染色陽性細(xì)胞數(shù)量較對照組更多，說明TH的減少會(huì)促進(jìn)牙周炎狀態(tài)下的骨吸收口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

Shcherba等對比研究了牙周炎大鼠模型中不同水平的甲狀腺功能對口腔內(nèi)菌群構(gòu)成比例的影響，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)：與正常大鼠相比，單純患有牙周炎大鼠的口內(nèi)球菌和念珠菌定植數(shù)量增加，乳酸桿菌、類桿菌和雙歧桿菌的定植受到抑制；而甲狀腺功能降低的牙周炎大鼠，可以觀察到更加特異性的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、腸球菌、白色念珠菌和酵母樣真菌等微生物數(shù)量的增加，說明TH降低可能通過破壞口內(nèi)菌群平衡增加牙周炎的患病風(fēng)險(xiǎn)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

不僅如此，該研究團(tuán)隊(duì)利用類似的牙周炎大鼠模型，通過測定T3、T4和TSH血清含量以及牙周組織內(nèi)膠原溶解酶活性、葡聚糖、游離羥脯氨酸和巖藻糖含量，建立甲狀腺功能與結(jié)締組織代謝指標(biāo)之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)異常的甲狀腺功能，特別是甲狀腺功能減退，可能擾亂牙周結(jié)締組織代謝，導(dǎo)致牙周膜水解破壞，進(jìn)一步解釋了甲狀腺功能減退促進(jìn)牙周炎發(fā)展的可能機(jī)制口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。目前為止，有關(guān)的動(dòng)物以及體外實(shí)驗(yàn)數(shù)量仍然較少，未來需要開展更多的研究以完善對甲狀腺功能減退和牙周炎相關(guān)性的認(rèn)識(shí)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

1.3 甲狀腺功能減退癥與植體周疾病

隨著種植修復(fù)在臨床的廣泛應(yīng)用，植體周疾病逐漸增多，20%~65%的種植患者存在發(fā)生植體周圍相關(guān)軟硬組織疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而甲狀腺功能減退是否會(huì)影響植體周疾病的發(fā)展受到學(xué)者們的關(guān)注口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。Attard等將27名確診為甲狀腺功能減退癥且服藥控制的女性患者與29名健康對照者按照年齡、性別、植入位點(diǎn)等方式進(jìn)行配對，比較2組在接受種植手術(shù)之后的治療效果，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：2組種植體失敗率無明顯差異；但在術(shù)后軟組織并發(fā)癥及牙槽骨吸收發(fā)生率方面，實(shí)驗(yàn)組顯著高于對照組口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

然而，Dalago等進(jìn)行的回顧性研究未得出甲狀腺功能異常與種植體周圍炎之間存在關(guān)聯(lián)；相比之下，糖尿病和吸煙習(xí)慣與種植體周圍炎的關(guān)系則十分明確口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，F(xiàn)eitosa等將42只大鼠分為3組，分別為甲狀腺功能減退組、甲狀腺功能亢進(jìn)組以及對照組，放置鈦合金螺絲型種植體于大鼠脛骨60 d之后觀察其組織學(xué)變化，結(jié)果顯示：皮質(zhì)骨對血清內(nèi)T3、T4的反應(yīng)程度較松質(zhì)骨更大；與對照組相比，甲狀腺功能減退組種植體螺紋范圍內(nèi)新形成的骨較少，種植體表面附近的骨質(zhì)量較差口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

研究人員推測：TH可能通過作用于皮質(zhì)骨影響鈦合金種植體植入后的愈合過程口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。值得注意的是，該研究種植位點(diǎn)并非牙槽骨，不同的植入位點(diǎn)可能存在一定差異口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

2.甲狀腺功能減退癥與牙槽骨破壞相關(guān)的可能機(jī)制

2.1 甲狀腺功能與骨代謝

在青少年生長發(fā)育階段，TH與生長激素及其相關(guān)介質(zhì)具有協(xié)同作用，促進(jìn)骨骼形成；同時(shí)，TH對維持成人骨骼系統(tǒng)正常的生理功能與形態(tài)也至關(guān)重要口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。TH與受體結(jié)合后，可直接調(diào)節(jié)基礎(chǔ)代謝率、熱量產(chǎn)生以及氧氣消耗等諸多基礎(chǔ)代謝指標(biāo)，對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的效果最為明顯，增加了向骨組織輸送的血液和氧氣，有利于提高骨代謝效率口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

TH主要與甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR） -α和TR-β結(jié)合發(fā)揮作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。其中，TR-β主要表達(dá)于垂體和下丘腦，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)路徑；而TR-α則在骨組織中高表達(dá)，介導(dǎo)T3參與調(diào)節(jié)骨代謝口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

在T3的直接刺激下，成骨細(xì)胞高表達(dá)骨鈣素、骨橋蛋白、Ⅰ型膠原、堿性磷酸酶、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF），促進(jìn)其骨生成活動(dòng)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。T3還可通過升高成骨細(xì)胞甲狀旁腺激素及其相關(guān)肽（parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide，PTH/PTHrP） 受體的表達(dá)增強(qiáng)其對PTH的反應(yīng)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

同時(shí)，成骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架及黏附分子可與微環(huán)境中的T3相互作用，加速自身細(xì)胞的增殖口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。而過量的TH將導(dǎo)致體內(nèi)破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增加，骨吸收活動(dòng)增強(qiáng)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。雖然在T3的刺激下骨組織內(nèi)可以觀測到前列腺素E2、IL-6、核因子κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor- κB ligand，RANKL） 等針對破骨反應(yīng)的介質(zhì)升高，但是其作用機(jī)制似乎獨(dú)立于RANKL信號通路，所以關(guān)于T3對破骨細(xì)胞的作用是源于直接刺激還是通過其他途徑間接調(diào)控尚存在爭議口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

此外，成骨細(xì)胞中含有催化T4轉(zhuǎn)化為T3的脫碘酶-2，而催化對應(yīng)逆反應(yīng)的脫碘酶-3廣泛存在于整個(gè)骨骼系統(tǒng)中，T3、T4之間的互相轉(zhuǎn)化在骨組織中表現(xiàn)活躍口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。除T3、T4外，TSH在細(xì)胞和動(dòng)物模型中也可直接作用于骨組織，通過TNF-α介導(dǎo)抑制破骨細(xì)胞功能口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

在牙周病的發(fā)展過程中，牙周病原體被機(jī)體識(shí)別后，浸潤的免疫細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥發(fā)生，其中TNF-α在牙周炎早期起重要的級聯(lián)作用，影響破骨細(xì)胞的發(fā)生，放大免疫反應(yīng)，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP） 表達(dá)與活化，并直接損傷牙周組織口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。浸潤的B和T淋巴細(xì)胞可激活RANKL相關(guān)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)育口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。以上細(xì)胞因子和信號通路均可以直接或間接受到TH/TSH的調(diào)控，所以甲狀腺功能失調(diào)有可能通過上述途徑影響骨代謝進(jìn)而參與牙周炎的發(fā)展口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

2.2 甲狀腺功能與骨質(zhì)疏松癥

在生命周期中由破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞分別主導(dǎo)的骨吸收和骨生成構(gòu)成穩(wěn)態(tài)，維持骨組織形態(tài)與功能，修復(fù)骨創(chuàng)傷口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。在病理狀態(tài)下，破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收活動(dòng)失控，造成骨質(zhì)過度流失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。骨質(zhì)疏松癥與骨代謝紊亂密切相關(guān)，甲狀腺功能異常的患者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)也較高口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

在甲狀腺功能亢進(jìn)的狀態(tài)下，骨重建周期縮短，骨吸收速率大于骨形成速率，骨密度降低，此種疾病稱為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥；此外，過高的TH也可通過抑制維生素D吸收與合成、促進(jìn)IL-1和IL-6等骨吸收效應(yīng)因子釋放、抑制TSH的分泌、抑制Wnt信號通路等途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)生口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

在甲狀腺功能減退狀態(tài)下，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性均減弱，在降鈣素的共同作用下形成低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。由于甲狀腺功能減退，成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞無法接受足夠量T3的刺激，兩種細(xì)胞的活性均被減弱，骨重建周期增長口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。降鈣素可通過調(diào)低鞘氨醇-1-磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

甲狀腺功能減退常伴隨著降鈣素分泌減少，削弱了其抑制破骨細(xì)胞的能力，造成骨吸收活動(dòng)增強(qiáng)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。此外，TH降低可通過負(fù)反饋機(jī)制促進(jìn)下丘腦分泌催乳素釋放因子，隨后造成體內(nèi)催乳素升高，催乳素作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)其RANKL表達(dá)，進(jìn)而提升破骨細(xì)胞活性口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

綜合以上機(jī)制，甲狀腺功能減退可能促進(jìn)骨質(zhì)丟失，誘發(fā)骨質(zhì)疏松，然而其具體機(jī)制仍有待深入研究及驗(yàn)證口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。骨質(zhì)疏松癥與牙周炎都是以骨吸收為特征的疾病口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。相較于臨床指標(biāo)，兩者在影像學(xué)測量數(shù)據(jù)對比方面更具有相關(guān)性，且擁有許多共同的危險(xiǎn)因素，例如年齡、遺傳、激素變化、吸煙、以及鈣和維生素D缺乏癥等口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。此外，2種疾病本身也互為彼此的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與骨重建過程、內(nèi)分泌紊亂以及炎癥免疫反應(yīng)相關(guān)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

在牙周炎動(dòng)物模型中，甲狀腺功能減退組的牙槽骨骨質(zhì)丟失較甲狀腺功能亢進(jìn)組和對照組均更為嚴(yán)重，這一結(jié)果似乎說明：相比于甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能減退所引發(fā)的低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松可能對牙周炎的進(jìn)展影響更大口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。由于甲狀腺功能減退與骨密度的關(guān)系仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支撐，似乎無法與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確契合口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。因此，目前研究認(rèn)為甲狀腺功能減退可能并非通過直接降低牙槽骨密度，而是經(jīng)由微環(huán)境下的免疫反應(yīng)導(dǎo)致骨吸收加劇所致口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

值得一提的是，不同部位的骨組織對TH的反應(yīng)存在差異口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。有研究表明：相對于容易觀察到骨折現(xiàn)象的長骨，類似脊柱等特殊部位的骨骼產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更低，而對于牙周炎主要影響的牙槽骨，其與甲狀腺功能異常所造成的骨質(zhì)疏松的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。綜上所述，甲狀腺功能減退引發(fā)的低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥可能是加重牙周炎進(jìn)展的全身系統(tǒng)性條件口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

3.小結(jié)

甲狀腺功能減退癥是一類全身性臨床狀態(tài)，過量或過少的TH可影響體內(nèi)多種代謝指標(biāo)，并發(fā)其他疾病口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。TH直接或間接作用于骨組織，通過調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)生長發(fā)育，在維持骨骼正常結(jié)構(gòu)以及抵抗外力損傷方面發(fā)揮重要作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。分泌異常的TH會(huì)使骨代謝紊亂，甚至導(dǎo)致骨質(zhì)疏松口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

很久以前學(xué)者們就猜測到甲狀腺功能異常可能與牙周炎存在某種關(guān)聯(lián)，因?yàn)檠啦酃堑奈掌茐恼茄乐苎鬃钪匾牟±硖卣鳎欢侥壳盀橹梗m然諸多指南將甲狀腺疾病與牙周炎之間互相認(rèn)定為對方的危險(xiǎn)因素，但相關(guān)的高質(zhì)量研究數(shù)量過少，無法得出具有循證醫(yī)學(xué)意義的結(jié)論，因此，開展針對相關(guān)理論的研究具有一定前景口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。在當(dāng)前知識(shí)范圍內(nèi)，口腔醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對患有甲狀腺疾病的患者給予更多關(guān)注，重視全身系統(tǒng)性疾病對口腔健康的影響，提高診療質(zhì)量口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。