pIgR/sIgA與口腔疾病

口腔是自然開放的系統(tǒng)，唾液中的免疫成分在宿主免疫防御中扮演著重要角色，分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）是一種主要在黏膜免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用的抗體口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。唾液中的sIgA主要來源于唾液腺，以二聚體IgA（dIgA）的形式存在，其在維持口腔免疫功能和預(yù)防上呼吸道感染方面發(fā)揮重要作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

多聚免疫球蛋白受體（polymer immunoglobulin receptor，pIgR）是多聚免疫球蛋白（polymer immunoglobulin，pIg）二聚體IgA（dIgA）和五聚體IgM（pIgM）的唯一轉(zhuǎn)運受體，其介導(dǎo)頜下腺內(nèi)dIgA 的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，局部dIgA的產(chǎn)生和pIgR表達的增加可能會影響頜下腺產(chǎn)生sIgA，從而影響sIgA 的濃度口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

pIgR/sIgA對于口腔病原體的防御至關(guān)重要，提高pIgR的轉(zhuǎn)錄水平將增強口腔免疫功能，從而預(yù)防和治療口腔細菌、病毒等病原體的感染口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。因此，了解pIgR/sIgA在口腔中的功能以及其免疫調(diào)控機制對于口腔疾病的治療與預(yù)防具有重要意義口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

1. pIgR/sIgA的結(jié)構(gòu)和功能

plgR 屬于免疫球蛋白超家族的成員，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。pIgR的胞外區(qū)又稱分泌成分（secretory component，SC），SC可通過二硫鍵連接到pIg的Fc區(qū)，參與構(gòu)成sIg的一部分口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

pIgR作為Ⅰ型跨膜蛋白受體，由黏膜上皮細胞和外分泌腺上皮細胞合成，可以清除黏膜中的抗原和有害物質(zhì)，但主要功能是從黏膜固有層轉(zhuǎn)運dIgA和pIgM 通過極化的上皮細胞跨過上皮屏障將其運送至黏膜表面，這一過程稱為pIgR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用，轉(zhuǎn)運過程：（1）以微生物相關(guān)的分子模式刺激Toll樣受體（TLRs）激活MyD88依賴性信號通路，觸發(fā)pIgR基因轉(zhuǎn)錄，且TLRs的激活也可能刺激pIgR的胞吞作用；（2）固有層漿細胞分泌的pIg通過j鏈連接與上皮細胞基底外側(cè)表面的pIgR結(jié)合形成pIgR-pIg復(fù)合物，并刺激轉(zhuǎn)胞吞作用，通過上皮細胞進入黏膜頂側(cè)；（3）在接近頂端表面時，受體的結(jié)合域可能被絲氨酸蛋白酶等裂解，使pIg與膜結(jié)合域分離形成sIg，這確保了pIg轉(zhuǎn)運的單向性；（4）釋放到黏膜腔中的sIgA 和SC與腔內(nèi)細菌結(jié)合，促進生物膜的形成，并防止細菌直接進入上皮表面口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。pIgR作為sIgA組成的參與者并介導(dǎo)其單向轉(zhuǎn)運，這構(gòu)成了兩者在黏膜免疫中的獨特關(guān)系口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

sIgA由dIgA、1條j鏈和pIgR的胞外區(qū)SC組成口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。sIgA除了具有免疫排斥的非特異性免疫作用外，還在特異性免疫和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。感染期間sIgA可以通過抗原結(jié)合域特異性結(jié)合病原體或通過碳水化合物殘基非特異性結(jié)合病原體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。此外，sIgA 也可通過補體激活和抗體介導(dǎo)的吞噬作用等效應(yīng)機制保護黏膜表面免受病原體的侵害口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

由于sIgA的主要功能是免疫排斥和免疫消除，sIgA系統(tǒng)一直被認為是抵御病原體和可能通過黏膜表面進入宿主的其他異物的“一線防御”屏障，從而防止病原體的定植和入侵以及可溶性物質(zhì)的滲透口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。與此同時，sIgA 可通過限制微生物適當進入機體，維持黏膜免疫中共生微生物與黏膜表面病原體之間的平衡，從而有助于維持免疫穩(wěn)態(tài)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

這些功能在黏膜免疫中十分重要，微生物群通過刺激上皮細胞表達pIgR進一步調(diào)節(jié)sIgA 的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)微生物的組成和功能口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。在口腔局部微環(huán)境中pIgR/sIgA 與齲病、牙周病、黏膜病等的發(fā)生密切相關(guān)，其可以有效調(diào)節(jié)pIgR/sIgA的表達，有益于口腔健康口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

2. pIgR/sIgA表達的調(diào)控機制

邊緣區(qū)B 和B-1細胞特異性蛋白（marginal zone B and B-1cell-specific protein，MZB1）是調(diào)節(jié)sIg的因素之一口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。MZB1可以使Ig的重鏈和輕鏈正確折疊并有效地分泌sIgM，且能調(diào)節(jié)原代B細胞的鈣穩(wěn)態(tài)和整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的細胞粘附，在一線抗體應(yīng)答過程中對快速補充B細胞和sIgM 抗體至關(guān)重要口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

近年來發(fā)現(xiàn)，MZB1在控制sIgA的數(shù)量、質(zhì)量和功能方面也起重要作用，可能原因是MZB1通過促進j鏈結(jié)合IgA，間接促進dIgA 的形成，或者MZB1可以獨立于j鏈直接促進dIgA 的形成口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。調(diào)控sIgA形成的另一個因素是pIgR，pIgR是sIgA形成和分泌的關(guān)鍵參與者，sIgA的形成和分泌與pIgR的高效表達密切相關(guān)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

pIgR的高效表達可促進sIgA 的分泌，每分泌一分子sIgA將消耗一分子的pIgR，調(diào)節(jié)pIgR/sIgA的表達對于提高黏膜免疫至關(guān)重要口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。pIgR/sIgA受免疫、微生物、激素和環(huán)境等多種因素的調(diào)節(jié)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。其中，免疫系統(tǒng)介質(zhì)是調(diào)節(jié)pIgR 基因轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)節(jié)因子，包括白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）家族成員、IL-4、IL-5、IL-6、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

IFN-γ和TNF-α通過作用于pIgR基因特定的結(jié)合位點，激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的信號通路調(diào)節(jié)pIgR的表達，進一步影響sIg的分泌口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。IFN-γ、TNF-α、IL-1及IL-4存在協(xié)同作用上調(diào)pIgR 的表達口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）也參與了IL-1對pIgR的調(diào)節(jié)，從而激活了TLRs、MyD88信號通路，上調(diào)pIgR基因的轉(zhuǎn)錄口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

TLR3和TLR4信號通路主要通過NF-κB發(fā)出信號，增強pIgR mRNA的轉(zhuǎn)錄，且TLR3信號傳導(dǎo)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)比TLR4更為明顯口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。幾種免疫信號通路，包括TLRs的激活和炎癥細胞因子信號傳導(dǎo)均在NF-κB上匯聚，并可直接上調(diào)pIgR的轉(zhuǎn)錄和促進pIgR-pIg復(fù)合物的轉(zhuǎn)胞吞作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

而分泌型白細胞蛋白酶抑制劑（secretory leukocyte protease inhibitor，SLPI）可通過NF-κB信號通路下調(diào)pIgR的表達口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。SLPI具有絲氨酸蛋白酶抑制劑的功能口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。細菌、細菌產(chǎn)物和病毒在體外也能刺激pIgR的表達口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。因此，口腔局部微生物的變化會影響唾液中的pIgR/sIgA的表達，從而影響口腔免疫系統(tǒng)的應(yīng)答能力口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

3. pIgR/sIgA與口腔疾病

口腔中存在大量細菌，口腔健康是細菌生態(tài)平衡的反映，一旦平衡被打破，有益菌減少，導(dǎo)致各種口腔炎癥和疾病的發(fā)生口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。唾液中的免疫成分在防御口腔疾病中扮演著重要角色，來源于唾液腺的sIgA對于保護口腔免受病原體的侵害和維持口腔黏膜的穩(wěn)態(tài)必不可少，頜下腺pIgR 的表達對于sIgA的分泌至關(guān)重要，兩者共同在口腔疾病的免疫防御中發(fā)揮重要作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

3.1 pIgR/sIgA與齲病

口腔細菌影響pIgR的表達，并誘導(dǎo)特異性sIgA 抗體的產(chǎn)生，唾液sIgA 可通過抑制微生物粘附、降低疏水性和排出微生物毒素發(fā)揮作用，且sIgA 與唾液中的溶菌酶對口腔微生物具有協(xié)同抗菌作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。因此，sIgA 在一定程度上反映了機體的防御狀態(tài)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。齲病作為常見的細菌感染性疾病，由生物膜菌群生態(tài)發(fā)生改變導(dǎo)致菌群失調(diào)所致，隨著對齲病更深層次的認識，人們在齲病防治與齲病管理方面有所改變口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

近年來，從免疫學(xué)角度探討唾液鏈球菌和變異鏈球菌的作用一直是研究的熱點口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。唾液中sIgA可以作為反映免疫系統(tǒng)功能的一項指標，其隨齲齒數(shù)量的增加而增加，sIgA的增加是免疫系統(tǒng)對微生物刺激的反應(yīng)，是機體控制微生物積累的結(jié)果口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。但Fidalgo等研究則表明，唾液中較低的sIgA 濃度與齲齒患病率較高有關(guān)，在兒童和青少年中更為顯著口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

Mandal等也報道HIV陽性的兒童由于免疫功能障礙缺乏sIgA，較正常個體更易患齲；而患有唐氏綜合征的兒童唾液sIgA 濃度升高，但在該研究人群中并未發(fā)現(xiàn)sIgA 濃度與患齲率相關(guān)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。在以上研究中，研究人群的差異性可能是導(dǎo)致各結(jié)果之間存在分歧的原因之一口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。此外，sIgA 作為一種保護性抗體，在齲病進展期必然會引起機體的免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體，而在齲病靜止期，足夠的抗體又能保護機體降低患齲率，所以患齲經(jīng)歷必然會影響研究結(jié)果口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

3.2 pIgR/sIgA與口腔黏膜病

口腔黏膜病的病因眾多，其中免疫因素不可忽視口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。研究發(fā)現(xiàn)，sIgA在口腔苔蘚樣病變、扁平苔蘚和口腔炎患者的唾液中均有升高口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。更高的sIgA水平促進了朗格罕斯細胞的抗原呈遞，使基底層發(fā)生破壞，并將免疫細胞募集到受損區(qū)域口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。pIgR作為sIgA的轉(zhuǎn)運受體，其胞外分泌成分SC可與唾液中的白色念珠菌特異性結(jié)合，這有助于白色念珠菌附著于上皮細胞，但SC是否有益于白色念珠菌感染仍有待確定；此外，pIgR也與干燥綜合征的發(fā)生有關(guān)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

口腔疾病的發(fā)生發(fā)展與慢性炎癥的刺激相關(guān)，NF-κB作為介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要信號通路可調(diào)節(jié)pIgR 的表達口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。有研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB介導(dǎo)的炎癥通路和氧化應(yīng)激的增加與扁平苔蘚的發(fā)生密切相關(guān)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。pIgR參與了多種口腔疾病進程，其在唾液腺上皮細胞中的表達與口腔細菌感染性疾病的治療相關(guān)，口腔細菌感染可下調(diào)pIgR的表達，進而導(dǎo)致口腔免疫功能下降口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。激動劑作為一種能調(diào)節(jié)pIgR 轉(zhuǎn)錄的物質(zhì)，可以促進唾液腺上皮細胞中pIgR的轉(zhuǎn)錄以改善口腔免疫功能，且激動劑不影響唾液腺上皮細胞的正常增殖，具有較高的安全性口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。通過外界干預(yù)調(diào)節(jié)pIgR的表達進一步影響口腔免疫功能，有望在口腔細菌感染性疾病的治療中發(fā)揮作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

pIgR/sIgA作為黏膜免疫系統(tǒng)的重要成員，在口腔黏膜防御機制中扮演著重要角色口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。研究表明，pIgR/sIgA的功能已遠遠超出了黏膜表面口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。在腎臟疾病中，pIgR可誘導(dǎo)腎小管損傷，這與尿液中sIgA升高有關(guān)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。此外，pIgR 的過表達與胰腺導(dǎo)管腺癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生相關(guān)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

近年來隨著RNA-seq的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)pIgR的表達與口腔癌也存在相關(guān)性，但具體機制有待進一步研究口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。既往的研究多數(shù)集中在pIgR作為關(guān)鍵的黏膜防御介質(zhì)上，近年來隨著pIgR/sIgA在黏膜免疫以外的作用被逐漸重視，學(xué)者們也對pIgR有了更進一步的認識口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

4.影響pIgR/sIgA在口腔局部微環(huán)境中表達的因素

唾液sIgA 受精神壓力的影響，其表達水平與精神壓力呈負相關(guān)口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。與牙周病有關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，焦慮的牙周病患者唾液中sIgA水平顯著低于非焦慮患者，長期的壓力會降低免疫力，抑制免疫球蛋白的產(chǎn)生，但精神壓力如何影響唾液sIgA 水平的機制尚未完全清楚口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

在物理刺激方面，機體長期處于高溫環(huán)境會引起熱適應(yīng)，使唾液功能發(fā)生改變并刺激頜下腺分泌sIgA 和上調(diào)pIgR的表達來增強口腔免疫力口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。此外，運動、飲食等因素也會改變pIgR的水平，從而影響唾液中sIgA的濃度口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。例如，隨意運動通過影響頜下腺組織中pIgR的表達上調(diào)唾液sIgA的濃度，進而增強口腔免疫功能；在飲食方面，攝入難消化的碳水化合物將影響大鼠頜下腺中sIgA和pIgR的表達，小鼠在營養(yǎng)不良的情況下也會影響pIgR/sIgA的表達，降低口服疫苗對小鼠的保護作用，削弱黏膜免疫力口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。由此可見，口腔局部微環(huán)境中pIgR/sIgA的表達受眾多因素的影響，在特定條件下探究pIgR/sIgA表達的關(guān)聯(lián)性較困難口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

5.總結(jié)

宿主與數(shù)百萬種微生物持續(xù)接觸，為了保護自身免受微生物的侵害，形成了一系列的防御機制口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。pIgR/sIgA作為該防御機制的關(guān)鍵蛋白之一，在黏膜免疫中發(fā)揮重要的指示作用口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。對于口腔常見病齲病、牙周病以及黏膜病而言，其相關(guān)的免疫保護機制與黏膜免疫中pIgR/sIgA 的作用密不可分口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。

近年來發(fā)現(xiàn)pIgR 在口腔癌的發(fā)生發(fā)展中也存在相關(guān)性，這也進一步反映了pIgR/sIgA在口腔局部微環(huán)境中的重要性口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。pIgR作為dIgA 的唯一轉(zhuǎn)運受體，其表達水平直接影響sIgA 的分泌口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。通過誘導(dǎo)或抑制pIgR的表達進一步影響sIgA 的產(chǎn)生從而達到預(yù)防或治療某些口腔疾病的目的未來也許是一個新的突破口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。因此，在口腔局部微環(huán)境中對pIgR/sIgA的研究具有重要的意義和前景口腔招聘網(wǎng) kqzp.cn。